Epigenom nemění DNA, ale mění její funkci

Epigenóm

Pro přežití je nezbytné přizpůsobit se prostředí. Na základě přizpůsobení se vnějším faktorům se mění chemické značky řídící soubor našich genů – epigenom. Do jisté míry tak umíme posilovat prospěšné schopnosti našeho těla, nebo utlumit sklony k nemocem. Moderní výzkumy v současnoti hledají způsoby, jak dokáže medicína využít terapeutický potenciál epigenomiky.

Genomika je studium všech genů člověka – genomu, včetně interakcí těchto genů mezi sebou a s prostředím člověka. Oproti tomu je epigenomika oblast, ve které výzkumníci mapují místa v genomu a rozumí funkcím všech chemických značek, které označují genom. Epigenomika je studiem množství chemických sloučenin, které řídí fungující genom jako celek. Epigenomika může být využita k personalizaci diagnostiky a léčby některých nemocí.

Epi – víc než jen genetika a genomika

Epigenetika zahrnuje všechny procesy, které vedou k dědičným změnám v genové expresi při dělení buněk, zatímco epigenomika se týká analýzy epigenetických změn napříč celým genomem v buňce nebo v celém organismu.

Typicky v mnohobuněčném organismu bude každý typ buňky charakterizován stejným genomem spolu s tolika epigenomy, kolik existuje odlišných typů buněk. Epigenetické změny v buňce mohou být způsobeny věkem a vystavením environmentálním faktorům jako je strava, cvičení, léky, chemikálie apod. Mohou ovlivnit riziko onemocnění u člověka a mohou se přenést z rodičů na jejich děti.

Co je epigenom?

Lidský genom je kompletní sestava DNA (deoxyribonukleová kyselina) – asi 3 miliardy párů bází. Díky tomu je každý jedinec jedinečný. DNA obsahuje pokyny k vytvoření proteinů, které v buňce vykonávají různé funkce. Epigenom je tvořen chemickými sloučeninami a proteiny, které se mohou připojit k DNA a řídit takové akce, jako je zapnutí nebo vypnutí genů, řízení produkce proteinů v konkrétních buňkách. Když se epigenomické sloučeniny naváží na DNA a upraví její funkci, říká se, že „označili“ genom. Tyto značky nemění sekvenci DNA. Spíše mění způsob, jakým buňky využívají instrukce DNA. Značky se někdy přenášejí z buňky do buňky, když se buňky dělí. Mohou se také přenášet z jedné generace na druhou. Epigenetické modifikace jsou reverzibilní. Jen zřídka zůstávají u lidí během generací navzdory tomu, že přetrvávají během několika cyklů buněčné replikace.

Co dělá epigenom?

Lidská bytost má biliony buněk, specializovaných na různé funkce – ve svalech, v kostech, v mozku a každá z těchto buněk nese ve svém jádru v podstatě stejný genom. Rozdíly mezi buňkami jsou určeny tím, jak a kdy jsou různé sady genů zapnuty nebo vypnuty v různých druzích buněk. Specializované buňky v oku zapínají geny, které vytvářejí proteiny, které dokážou rozpoznat světlo, zatímco specializované buňky v červených krvinkách vytvářejí proteiny, které přenášejí kyslík ze vzduchu do zbytku těla. Epigenom řídí mnohé z těchto změn v genomu.

Čím je tvořen epigenom?

Epigenom je soubor chemických modifikací DNA a proteinů spojených s DNA v buňce, které mění genovou expresi a jsou dědičné (přes meiózu a mitózu). Modifikace se vyskytují jako přirozený proces vývoje a diferenciace tkání a mohou být změněny v reakci na environmentální expozice nebo nemoci.

Chemické sloučeniny, které řídí fungující genom jako celek se váží na DNA, aby aktivovaly nebo deaktivovaly specifické geny v genomu. Tím změní způsob, jakým se projevuje. V důsledku toho může epigenom hrát roli při regulaci produkce proteinů v některých buňkách těla. Proces vazby epigenomických sloučenin na DNA a jejich vliv na její funkci se nazývá „značení“ genomu. Přítomnost těchto značek neovlivňuje sekvenování DNA, ale mění funkci DNA.

  1. První typ značky, nazývaný metylace DNA, přímo ovlivňuje DNA v genomu. V tomto procesu proteiny připojují chemické značky nazývané metylové skupiny k základům molekuly DNA na specifických místech. Methylové skupiny zapínají nebo vypínají geny ovlivněním interakcí mezi DNA a jinými proteiny. Tímto způsobem si buňky mohou zapamatovat, které geny jsou zapnuty nebo vypnuty.
  2. Druhý typ značky, nazývaný modifikace histonu, ovlivňuje DNA nepřímo. Proteiny se mohou připojit k proteinům histonu, které obvykle existují v genomu, protože se kolem nich ovíjí DNA. To mění způsob, jakým jiné proteiny v dané oblasti interagují s oblastí DNA, čímž nepřímo ovlivňují DNA v genomu.

Je epigenom zděděný?

Velká část epigenomu se resetuje, když rodiče předají své genomy svým potomkům. Za určitých okolností se však některé chemické značky na DNA a histonech vajíček a spermií mohou přenést na další generaci.

Lidský genom obsahuje dvě kopie každého genu – jednu kopii zděděnou od matky a jednu od otce. Pro malý počet genů se zapne pouze kopie od matky, pro ostatní je zapnuta jen kopie od otce. Tento vzor se nazývá imprinting. Epigenom rozlišuje mezi dvěma kopiemi imprintovaného genu a určuje, která je zapnutá. Některé nemoci jsou způsobeny abnormálním imprintingem.

Co způsobuje změnu epigenomu?

Přestože všechny buňky v těle obsahují v podstatě stejný genom, DNA označená chemickými značkami na DNA a histonech se přeuspořádá, když se buňky stanou specializovanými. Epigenom se může měnit i během života člověka. Životní styl a faktory prostředí (jako je kouření, strava nebo infekční choroby) mohou vystavit člověka tlakům, které vyvolávají chemické reakce. Tyto reakce často vedou ke změnám v epigenomu, z nichž některé mohou být škodlivé. Zdá se však, že pro normální lidské zdraví je nutná schopnost epigenomu přizpůsobit se tlakům života. Některé lidské nemoci jsou způsobeny poruchami v proteinech, které „čtou“ a „píší“ epigenomické značky.

Jak změny v epigenomu přispívají k rakovině?

Rakoviny jsou způsobeny změnami v genomu, epigenomu nebo v obou. Změny v epigenomu mohou zapnout nebo vypnout geny zapojené do buněčného růstu nebo imunitní odpovědi. Tyto změny mohou vést k nekontrolovanému růstu, což je charakteristickým znakem rakoviny, nebo k selhání imunitního systému při ničení nádorů.

Epigenomika se stala důležitou součástí úsilí o lepší pochopení lidského těla a zlepšení lidského zdraví. Epigenomické mapy mohou někdy lékařům umožnit určit zdravotní stav jednotlivce a přizpůsobit pacientovu reakci na terapie. Kromě léčby různých druhů rakoviny je epigenom také bohatým zdrojem potenciálních biologických znaků kardiovaskulárního zdraví a nemocí.

Využití epigenomu při léčbě rakoviny

U typu mozkového nádoru zvaného glioblastom měli lékaři určitý úspěch v léčbě pacientů lékem temozolomid, který zabíjí rakovinové buňky přidáním metylových skupin do DNA. V některých případech má metylace vítaný sekundární účinek: blokuje gen, který působí proti temozolomidu. U pacientů s glioblastomem, jejichž nádory mají takové metylované geny, je mnohem větší pravděpodobnost, že budou reagovat na temozolomid než u pacientů s nemetylovanými geny. Změny v epigenomu jsou zkoumány i v případě rakoviny žaludku, tlustého střeva a rakoviny ledvin. Při některých rakovinách změny v epigenomu umlčují geny, které normálně slouží k udržení růstu buněk pod kontrolou.

Výzkum epigenomu směřuje k sestavení úplného seznamu možných epigenomických změn, které mohou vést k rakovině. Srovnávají se genomy a epigenomy normálních buněk s těmi z buněk rakovinových . Cílem je vývoj nových a lepších způsobů diagnostiky, léčby a prevence rakoviny.

Terapeutický potenciál vývojové epigenomiky při zlepšování zdraví

Fenomén, při kterém brzké životní zkušenosti jednotlivce modulují následnou náchylnost k riziku onemocnění, je znám jako „vývojový původ zdraví a nemoci“. Na molekulární úrovni se například zkoumání výživy v raném věku využívá jako názorný příklad k prozkoumání rychle se hromadících experimentálních, klinických a epidemiologických důkazů, že epigenetické mechanismy jsou klíčovou složkou, která je základem vývojových drah ovlivňujících riziko obezity a souvisejících chorob. Předmětem výzkumů je i zjišťování, zda základem patologie obezity a diabetu 2. typu u dospělých, může být včasná nadměrná výživa zahrnující evolučně nové okolnosti, jako jsou obezita matky a gestační diabetes.
Navzdory dramatickému pokroku v léčbě nemocí v posledních letech stále existují pacienti, kteří vyčerpají všechny možnosti konvenční léčby. Aby vědci určili nové molekulární cíle pro léčbu těchto pacientů, nemohou se zastavit při používání přístupů založených na genomice – na zkoumání rozdílů mezi „normální“ DNA každého pacienta a mutovanou DNA způsobující onemocnění. Musí také prozkoumat další faktory, které ovlivňují způsob exprese genů. Těmito dalšími faktory jsou proteiny, které chemicky modifikují buď DNA – beze změny genetického kódu – nebo proteiny spojené s DNA, které regulují genovou transkripci. Takové genové modifikátory a regulátory jsou souhrnně známé jako epigenetické mechanismy, protože způsobují genové variace nad rámec změn v sekvenci DNA. Evropská unie již investovala do výzkumů epigenetiky a epigenomiky více než 200 milionů EUR.