Epigenóm nemení DNA, ale mení jej funkciu

Epigenóm

Pre prežitie je nevyhnutné prispôsobiť sa prostrediu. Na základe prispôsobenia sa vonkajším faktorom sa menia chemické značky riadiace súbor našich génov – epigenóm. Do istej miery, tak vieme posilňovať prospešné schopnosti nášho tela, alebo utlmiť sklony k chorobám. Moderné výskumy v súčasnoti hľadajú spôsoby, ako dokáže medicína využiť terapeutický potenciál epigenomiky.

Genomika štúdium všetkých génov človeka – genómu, vrátane interakcií týchto génov medzi sebou a s prostredím človeka. Oproti tomu je epigenomika oblasť, v ktorej výskumníci mapujú miesta v genóme a rozumejú funkciám všetkých chemických značiek, ktoré označujú genóm. Epigenomika je štúdiom množstva chemických zlúčenín, ktoré riadia fungujúci genóm ako celok. Epigenomika môže byť širšie využitá na personalizáciu diagnostiky a liečby niektorých chorôb.

Epi – viac ako genetika, genomika

Epigenetika zahŕňa všetky procesy, ktoré vedú k dedičným zmenám v génovej expresii pri delení buniek, zatiaľ čo epigenomika sa týka analýzy epigenetických zmien naprieč celým genómom v bunke alebo v celom organizme. 

Typicky v mnohobunkovom organizme bude každý typ bunky charakterizovaný rovnakým genómom spolu s toľkými epigenómami, koľko existuje odlišných typov buniek. Epigenetické zmeny v bunke môžu byť spôsobené vekom a vystavením environmentálnym faktorom ako je strava, cvičenie, lieky, chemikálie apod. Môžu oplyvniť riziko ochorenia u človeka a môžu sa preniesť z rodičov na ich deti.

Čo je epigenóm?

Ľudský genóm je kompletná zostava DNA (deoxyribonukleová kyselina) – asi 3 miliardy párov báz. Vďaka tomu je každý jedinec jedinečný. DNA obsahuje pokyny na vytvorenie proteínov, ktoré v bunke vykonávajú rôzne funkcie. Epigenóm je tvorený chemickými zlúčeninami a proteínmi, ktoré sa môžu pripojiť k DNA a riadiť také akcie, ako je zapnutie alebo vypnutie génov, riadenie produkcie proteínov v konkrétnych bunkách. Keď sa epigenomické zlúčeniny naviažu na DNA a upravia jej funkciu, hovorí sa, že „označili“ genóm. Tieto značky nemenia sekvenciu DNA. Skôr menia spôsob, akým bunky využívajú inštrukcie DNA. Značky sa niekedy prenášajú z bunky do bunky, keď sa bunky delia. Môžu sa tiež prenášať z jednej generácie na druhú.  Epigenetické modifikácie sú reverzibilné. Len zriedkavo zostávajú u ľudí počas generácií napriek tomu, že pretrvávajú počas viacerých cyklov bunkovej replikácie.

Čo robí epigenóm?

Ľudská bytosť má bilióny buniek, špecializovaných na rôzne funkcie – vo svaloch, v kostiach, v mozgu, a každá z týchto buniek nesie vo svojom jadre v podstate rovnaký genóm. Rozdiely medzi bunkami sú určené tým, ako a kedy sú rôzne sady génov zapnuté alebo vypnuté v rôznych druhoch buniek. Špecializované bunky v oku zapínajú gény, ktoré vytvárajú proteíny, ktoré dokážu rozpoznať svetlo, zatiaľ čo špecializované bunky v červených krvinkách vytvárajú proteíny, ktoré prenášajú kyslík zo vzduchu do zvyšku tela. Epigenóm riadi mnohé z týchto zmien v genóme.

Čím je tvorený epigenóm?

Epigenóm je súbor chemických modifikácií DNA a proteínov spojených s DNA v bunke, ktoré menia génovú expresiu a sú dedičné (cez meiózu a mitózu). Modifikácie sa vyskytujú ako prirodzený proces vývoja a diferenciácie tkanív a môžu byť zmenené v reakcii na environmentálne expozície alebo choroby.

Chemické zlúčeniny, ktoré riadia fungujúci genóm ako celok sa viažu na DNA, aby aktivovali alebo deaktivovali špecifické gény v genóme. Tým zmenia spôsob, akým sa prejavuje. V dôsledku toho môže epigenóm hrať úlohu pri regulácii produkcie proteínov v niektorých bunkách tela. Proces väzby epigenomických zlúčenín na DNA a ich vplyv na jej funkciu sa nazýva „značenie“ genómu. Prítomnosť týchto značiek neovplyvňuje sekvenovanie DNA, ale mení funkciu DNA.

  1. Prvý typ značky, nazývaný metylácia DNA, priamo ovplyvňuje DNA v genóme. V tomto procese proteíny pripájajú chemické značky nazývané metylové skupiny k základom molekuly DNA na špecifických miestach. Metylové skupiny zapínajú alebo vypínajú gény ovplyvnením interakcií medzi DNA a inými proteínmi. Týmto spôsobom si bunky môžu zapamätať, ktoré gény sú zapnuté alebo vypnuté.
  2. Druhý typ značky, nazývaný modifikácia histónu, ovplyvňuje DNA nepriamo. Proteíny sa môžu pripojiť k proteínom histónu, ktoré zvyčajne existujú v genóme, pretože sa okolo nich ovíja DNA. To mení spôsob, akým iné proteíny v danej oblasti interagujú s oblasťou DNA, čím nepriamo ovplyvňujú DNA v genóme.

Je epigenóm zdedený?

Veľká časť epigenómu sa resetuje, keď rodičia odovzdajú svoje genómy svojim potomkom. Za určitých okolností sa však niektoré chemické značky na DNA a histónoch vajíčok a spermií môžu preniesť na ďalšiu generáciu.

Ľudský genóm obsahuje dve kópie každého génu – jednu kópiu zdedenú od matky a jednu od otca. Pre malý počet génov sa zapne iba kópia od matky; pre ostatných je zapnutá len kópia od otca. Tento vzor sa nazýva imprinting. Epigenóm rozlišuje medzi dvoma kópiami imprintovaného génu a určuje, ktorá je zapnutá. Niektoré choroby sú spôsobené abnormálnym imprintingom.

Čo spôsobuje zmenu epigenómu?

Hoci všetky bunky v tele obsahujú v podstate rovnaký genóm, DNA označená chemickými značkami na DNA a histónoch sa preusporiada, keď sa bunky stanú špecializovanými. Epigenóm sa môže meniť aj počas života človeka. Životný štýl a faktory prostredia (ako je fajčenie, strava alebo infekčné choroby) môžu vystaviť človeka tlakom, ktoré vyvolávajú chemické reakcie. Tieto reakcie často vedú k zmenám v epigenóme, z ktorých niektoré môžu byť škodlivé. Zdá sa však, žepre normálne ľudské zdravie je potrebná schopnosť epigenómu prispôsobiť sa tlakom života. Niektoré ľudské choroby sú spôsobené poruchami v proteínoch, ktoré „čítajú“ a „píšu“ epigenomické značky.

Ako zmeny v epigenóme prispievajú k rakovine?

Rakoviny sú spôsobené zmenami v genóme, epigenóme alebo v oboch. Zmeny v epigenóme môžu zapnúť alebo vypnúť gény zapojené do bunkového rastu alebo imunitnej odpovede. Tieto zmeny môžu viesť k nekontrolovanému rastu, čo je charakteristickým znakom rakoviny, alebo k zlyhaniu imunitného systému pri ničení nádorov.

Epigenomika sa stala dôležitou súčasťou úsilia o lepšie pochopenie ľudského tela a zlepšenie ľudského zdravia. Epigenomické mapy môžu niekedy lekárom umožniť určiť zdravotný stav jednotlivca a prispôsobiť pacientovu reakciu na terapie. Okrem liečby rôznych druhov rakoviny je epigenóm tiež bohatým zdrojom potenciálnych biologických znakov kardiovaskulárneho zdravia a chorôb.

Využitie epigenómu pri liečbe rakoviny

Pri type mozgového nádoru nazývanom glioblastóm mali lekári určitý úspech v liečbe pacientov liekom temozolomid, ktorý zabíja rakovinové bunky pridaním metylových skupín do DNA. V niektorých prípadoch má metylácia vítaný sekundárny účinok: blokuje gén, ktorý pôsobí proti temozolomidu. U pacientov s glioblastómom, ktorých nádory majú takéto metylované gény, je oveľa väčšia pravdepodobnosť, že budú reagovať na temozolomid ako u pacientov s nemetylovanými génmi. Zmeny v epigenóme sú skúmané aj v prípade rakoviny žalúdka, hrubého čreva a rakoviny obličiek.  Pri niektorých rakovinách zmeny v epigenóme umlčujú gény, ktoré normálne slúžia na udržanie rastu buniek pod kontrolou.

Výskum epigenómu smeruje k zostaveniu úplnému zoznamu možných epigenomických zmien, ktoré môžu viesť k rakovine. Porovnávajú sa genómy a epigenómy normálnych buniek s tými z rakovinových buniek. Cieľom je vývoj nových a lepších spôsobov diagnostiky, liečby a prevencie rakoviny.

Terapeutický potenciál vývojovej epigenomiky pri zlepšovaní zdravia

Fenomén, pri ktorom skoré životné skúsenosti jednotlivca modulujú následnú náchylnosť k riziku ochorenia, je známy ako „vývojový pôvod zdravia a choroby“. Na molekulárnej úrovni sa, napríklad,  skúmanie výživy v ranom veku využíva ako názorný príklad na preskúmanie rýchlo sa hromadiacich experimentálnych, klinických a epidemiologických dôkazov, že epigenetické mechanizmy sú kľúčovou zložkou, ktorá je základom vývojových dráh ovplyvňujúcich riziko obezity a súvisiacich chorôb.  Predmetom výskumov je aj zisťovanie, či základom patológie obezity a diabetu 2. typu u dospelých, môže byť včasná nadmerná výživa zahŕňajúca evolučne nové okolnosti, ako sú obezita matky a gestačný diabetes.

Napriek dramatickému pokroku v liečbe chorôb v posledných rokoch stále existujú pacienti, ktorí vyčerpajú všetky možnosti konvenčnej liečby.  Aby vedci určili nové molekulárne ciele pre liečbu týchto pacientov, nemôžu sa zastaviť pri používaní prístupov založených na genomike – na skúmaní rozdielov medzi „normálnou“ DNA každého pacienta a mutovanou DNA spôsobujúcou ochorenie. Musia tiež preskúmať ďalšie faktory, ktoré ovplyvňujú spôsob expresie génov. Týmito ďalšími faktormi sú proteíny, ktoré chemicky modifikujú buď DNA – bez zmeny genetického kódu – alebo proteíny spojené s DNA, ktoré regulujú génovú transkripciu. Takéto génové modifikátory a regulátory sú súhrnne známe ako epigenetické mechanizmy, pretože spôsobujú génové variácie nad rámec zmien v sekvencii DNA. Európska únia už investovala do výskumov epigenetiky a epigenomiky viac ako 200 miliónov EUR.