Liečba depresie liekmi podľa génov

Liečba depresie

Liečba depresie antidepresívami má nepredvídateľný výsledok u  každého pacienta. Preto je životne dôležité identifikovať  spoľahlivé faktory, ktoré pomôžu odpoveď na lieky čo najpresnejšie odhanúť . Ťažká depresívna porucha je čiastočne dedičná, pričom odhady dedičnosti zo štúdií s dvojčatami sa pohybujú medzi 30 až 40 %. Bolo identifikovaných 102 nezávislých významných génových variantov v celom genóme, ktoré prispievajú k riziku depresie.

Doteraz výskum neidentifikoval žiadny jednoznačný faktor, ktorý by bol dostatočne užitočný pri výbere špecifického antidepresíva pre jednotlivého pacienta s depresiou.  Za najkonzistentnejší klinický prediktor antidepresívnej odpovede sa považuje pokles symptómov depresie po dvoch týždňoch liečby.

LIEČBA DEPRESIE S ANALÝZOU GÉNOU

Pri usmerňovaní liečenia liekmi sa neustále častejšie využíva farmakogenetika, najmä v psychiatrii. Ide najmä o rôzne antipsychotiká a antidepresíva v súvislosti s genetickou variabilitou v génoch CYP2C19 a CYP2D6.

Na základe analýzy génov je možné usmerniť užívanie liekov podľa troch úrovní interakcie medzi génmi a liekmi:

  • užívanie podľa všeobecných odporúčaní – žiadne interakcie medzi génmi a liekmi, 
  • lieky môžu byť účinné s úpravou dávky – mierne interakcie medzi génmi a liekmi,
  • užívanie so zvýšenou opatrnosťou a častejším monitorovaním – závažné interakcie medzi génmi a liekmi, ktoré môžu významne ovplyvniť bezpečnosť a/alebo účinnosť lieku.

Na zlepšenie zdravotnej starostlivosti na základe lekárskych rozhodnutí sa využívajú tzv. systémy na podporu klinického rozhodovania, ktoré spájajú cielené klinické poznatky, informácie o pacientovi a iné zdravotné údaje. Systém najprv porovná charakteristiky daného pacienta so všeobecnými znalosťami v informačnom systéme vďaka špeciálnemu softvéru. Následne lekárovi predloží hodnotenia a špecifické odporúčania na zváženie pre daného pacienta. Farmakogenetické systémy na podporu klinického rozhodovania umožňujú lekárom začleniť genetické predispozície do určovania toho najlepšieho lieku alebo jeho optimálneho dávkovania.

Porovnanie piatich štúdií poskytlo konzistentný dôkaz, že sa zvýši odpoveď na antidepresíva a viac pacientov s depresívnou poruchou dosiahne stabilný stav bez ťažkých prejavov, ak sa na usmernenie výberu lieku a dávky použije genetická informácia.

Uvádza sa, že štandardná prax „pokusu a omylu“ pri predpisovaní psychofarmák vedie k 75 % šanci vybrať liek, ktorý je neadekvátny, čo môže u pacienta spôsobiť nežiaduce účinky a nevedie k ústupu symptómov. Podľa zhromaždených výsledkov iba jedna tretina pacientov dosiahne remisiu po predpísaní prvého antidepresíva.

Ťažkosti s dosiahnutím remisie pri ťažkej depresívnej poruche môžu súvisieť s nesprávnou medikáciou, ktorá vedie k zvýšeným vedľajším účinkom a k predčasnému vysadeniu lieku alebo neadekvátnym hladinám lieku a nedostatku terapeutického prínosu.

SPÄTNÉ VYCHYTÁVANIE SÉROTONÍNU

Značná časť ľudí nereaguje optimálne na liečbu antidepresívami alebo preruší liečbu v dôsledku skorých nežiaducich účinkov. Existuje niekoľko tried antidepresív, ale aj v rámci tej istej triedy je odpoveď na liečbu heterogénna a ľudia môžu pociťovať celý rad vedľajších účinkov, ktoré ovplyvňujú znášanlivosť liečby a to, či pacient nasleduje lekárske odporučenia. Napríklad, hoci selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu sú preferovanou liečbou depresie, najmenej jeden z troch pacientov nemusí reagovať na túto liečbu.

Štúdie biomarkerov identifikovali niektoré gény potenciálne spojené s rozdielnou odpoveďou na liečbu. Napríklad, gén CYP2C19 kóduje enzým metabolizujúci liečivá sertralín, citalopram a escitalopram, okrem iných.

Výskumu na vzorke 9 531 nepríbuzných účastníkov európskeho pôvodu s genotypovými a fenotypovými údajmi a s diagnózou depresie ukázal, že 40,6 % účastníkov boli normálnymi metabolizéri CYP2C19, spomalené metabolizovanie mali  2,1 %, ultrarýchle 4,7 %, stredne rýchle 25,8 %, rýchle 26,8 %. Z toho 9 168 účastníkov malo údaje o reakcii na liečbu. Väčšina účastníkov hlásila užívanie sertralínu, potom naledovalo užívanie citalopramu a escitalopramu. Približne 25 % účastníkov uviedlo, že užívali dve antidepresíva a iba 6 % uviedlo, že užívali všetky tri.

Farmakogenomické štúdie sa v budúcnosti zamerajú na zväčšovanie vzoriek a na implementáciu intervenčných alebo longitudinálnych štúdií s dostatočnou silou na posúdenie, či je stav metabolizmu nielen štatisticky, ale aj klinicky relevantný.

VYŠŠIE RIZIKO SAMOVRAŽDY

CYP2D6 a CYP2C19 sa podieľajú na metabolizme mnohých liekov na centrálny nervový systém používaných na prevenciu samovrážd, ako je väčšina antidepresív, antipsychotík alebo anxiolytík. U jedincov nesúcich multiplikácie aktívnych génov CYP2D6 alebo alel spojených so zvýšenou aktivitou CYP2C19 sa pozorovala horšia odpoveď na antidepresíva. Vysoká enzymatická kapacita CYP2C19 bola konzistentne spojená s vyššou samovražednosťou u jedincov s depresiou. Jej absencia bola spojená so slabšími depresívnymi symptómami.

LIEČBA DEPRESIE VIACERÝMI LIEKMI SÚČASNE

Bežnou psychiatrickou preskripčnou praxou v prípadoch rezistencie na liečbu je súčasné užívanie viacerých liekov. Obavy z rizík polyfarmácie však narastajú. Dôkazy ukazujú, že riziko potenciálnych nepriaznivých výsledkov v dôsledku liekových interakcií, hospitalizácií, nákladov na zdravotnú starostlivosť a nedodržiavania liečby sa zvyšuje so zvyšujúcim sa počtom liekov, ktoré pacient užíva.

Je potrebné brať do úvahy ultrarýchly metabolizmus CYP2D6 a CYP2C19 a polyfarmaceutické faktory, aby sa zabránilo krátkodobým opakovaným pokusom o samovraždu. Budúce štúdie si vyžadujú ďalší výskum na identifikáciu liekových interakcií a farmakogenetických profilov. Okrem toho sa musia zvážiť aj klinické stavy ovplyvňujúce absorpciu lieku a funkcia pečene a obličiek.