Makulární degenerace by mohla být již brzy léčitelná

Makulárna degenerácia

Makulární degenerace (AMD) je nejběžnější příčinou zhoršení zraku v rozvinutém světě. Odhaduje se, že makulární degenerací trpí asi 5% osob ve věku od 65 let a přibližně 12% ve věku nad 80 let má pokročilou AMD. Na přelomu let 2020 a 2021 dospělo několik výzkumných týmů, nezávisle, k novým metodám léčby, i dosud neléčitelné suché formy AMD.

AMD je onemocnění charakterizované degenerací buněk v makule, malém místě v sítnici umístěném v zadní části oka. Degenerace makuly (žluté skvrny) způsobuje rozmazání a/nebo tmavé skvrny v centrálním vidění, což může nakonec vést k úplné ztrátě centrálního vidění, zatímco periferní vidění zůstává nedotčeno.

Věkem podmíněná makulární degenerace

Věkem podmíněná makulární degenerace (AMD) se rozvíjí delší dobu, přičemž jsou její příznaky na začátku sotva rozpoznatelné. Nejdříve se vyskytují potíže při čtení, při kterém jednoduše mizí písmena. Rovné čáry a hrany, jako např. okenní rámy jsou vnímány často jako zvlenené, co se dá zjistit celkem jednoduchým testem (Amslerova mřížka). Postupně dochází ke ztrátě ostrosti vidění i schopnosti číst, ke snižování vnímání kontrastu a k nedostatku přizpůsobivosti na světlo a tmu, jakož i ke zvýšené citlivosti na prudké světlo. V pokročilém stádiu jsou v centru zorného pole rozpoznatelné často jen šedé stíny. Tato nemoc nevede k úplné slepotě, protože vnější zorné pole i vidění barev, a tím i orientace, zůstávají zachovány.

Makulární degenerace
Amslerova mřížka: A. předložen obraz, B. obraz, jak ho vidí osoba postižená AMD

Možnosti léčby pokročilé makulární degenerace jsou omezené a dokáží zhoršení jen oddálit, ale ne zastavit. Proto je prevence a včasná diagnostika v případě makulární degenerace obzvlášť důležitá!

Věkem podmíněná makulární degenerace (AMD) je komplexní onemocnění s více environmentálními a biologickými rizikovými faktory. Věk je významným biologickým rizikovým faktorem pro vznik AMD a jedním z nejsilnějších environmentálních rizikových faktorů je kouření.

Riziko závisí také od specifických genetických daností člověka. Genetické studie zahrnují několik genů a variant ovlivňujících vývoj onemocnění a jeho zhoršování. Stále je v této oblasti co zkoumat a objevovat pro využití potenciálu genetického testování a nových možností léčby. Mezi potenciální využití genomických technologií patří genetické testování, určení skóre polygenetického rizika onemocnění AMD, rozvoj genetické terapie.

Genetika AMD

Bylo identifikováno několik vzácných genetických variant, které způsobují vysoké riziko vzniku onemocnění. Genetické testování těchto variant může být cenné, zejména u pacientů se silnou rodinnou anamnézou nebo časným nástupem AMD. Důkazy naznačují, že některým pacientům s makulární dystrofií s pozdním nástupem bývá mylně diagnostikována AMD, protože vykazují podobné příznaky. Genetické testování je proto vhodné jako doplněk diagnostických metod pro rozhodnutí o vhodných možnostech léčby.

Genetika hraje v AMD důležitou roli – její dědičnost se odhaduje na 46% při vývoji a 71% při posuzování závažnosti AMD. Nejlépe jsou prozkoumány geny/genové varianty:

  • CFH a CFI – součást imunitního systému regulující zánětlivé procesy,
  • HTRA1 – odpovídá za vývoj nových krevních cév,
  • ABCA1 – odpovídá za transport a metabolismus lipoproteinů s vysokou hustotou,
  • ARMS2 – reguluje oxidační stres.

Objev potenciální příčiny věkem podmíněné makulární degenerace

Profesor Paul Bishop z University of Manchester a konzultant oftalmologů v nemocnici Manchester Royal Eye Hospital, vedl studii, jejíž výsledky ukázaly, že geneticky podmíněné vyšší hladiny enzymu FHR4 v krvi, vedou k většímu množství FHR4 v oku, což zvyšuje riziko nekontrolované reakce imunitního systému způsobující AMD.

„Kombinované bílkovinné a genetické nálezy poskytují přesvědčivé důkazy o tom, že FHR4 je kritickým kontrolérem té části imunitního systému, která ovlivňuje oči,“

uvedl profesor Bishop.

Makulární degenerace má dvě formy

AMD může mít dvě formy: suchou a vlhkou, které se navzájem nevylučují. Pacient může mít obě formy současně, nebo různé formy na každém oku. V počátečním stádiu obě vykazují akumulaci bílkovinných a lipidových usazenin nazývaných drúzy.

V západní Európe a v USA trpí různými typy AMD 30% lidí starších 75 let. 85-90% případů AMD jsou suché AMD, které nejsou léčitelné. 10-15% případů AMD jsou vlhké AMD. Mají k dispozici několik léčebných postupů, například injekce přímo do oka na zastavení dalšího vývoje. V případě vlhké formy AMD může včasná diagnostika zachránit zrak. Genetické hodnocení rizika AMD umožňuje prevenci a včasnou diagnostiku onemocnění. Včasná diagnóza je nezbytná pro oddálení progrese onemocnění.

Pokročilá suchá AMD je charakterizována atrofií více vrstev sítnice. V současnosti není k dispozici žádná léčba suché AMD. Doporučuje se pouze doplňování mikroživin jako prevence degenerace žluté skvrny. Mezi důležité mikroživiny patří betakaroten, měď, vitamín C a E, zinek.

Asi u 10% pacientů se vyvine vlhká makulární degenerace, která je závažnější a rychle postupuje. Degenerace je způsobena tvorbou shluků nových krevních cév ve vrstvě mezi sítnicí a sklérou, zvané choroid, což vede k jizvení. Hlavním přispěvatelem k vlhké formě AMD je vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), který způsobuje tvorbu slabých krevních cév, které pronikají do sítnice. K léčbě tohoto onemocnění se již 15 let používají injekce s anti-VEGF růstovým faktorem přímo do oční bulvy. Klinické studie ukazují, že taková léčba je účinná ve více než 90% případů proti těžké ztrátě zraku. Dobré výsledky jsou ale podmíněny pravidelnými injekcemi v intarvale 4 až 6 týdnů.

Slibnou novou metodou je malý, znovu naplnitelný rezervoár léčiva, který se chirurgicky implantuje do oka. Ten je naplněn koncentrovanou verzí anti-VEGF léčiva, které se postupně uvolňuje po delší dobu. Namísto injekce každý měsíc, tak mohou pacienti dostat náplň jednou nebo dvakrát ročně. Výzkumy se rovněž zabývají metodami, jakoby oko mohlo samo produkovat vlastní anti-VEGF lék.

Nová naděje v léčbě makulární degenerace

Vlhká makulární degenerace se léčí očními injekcemi každý měsíc nebo dva a suchá AMD s antioxidačními vitamíny. Zatímco léčba antioxidačními vitaminy může pomoci zpomalit zhoršování zraku u mnoha pacientů se suchou formou AMD, u pacientů s pozdním stádiem onemocnění neexistuje žádná léčba. Probíhá však množství slibných klinických zkoumání. Část z nich se zaměřuje na část imunitního systému, která je dlouho identifikována jako hlavní faktor AMD.

Momentálně je v procesu zkoumání vpichování kmeňovavých buněk přímo do sítnice. Výsledky týkající se toho, zda injekce s kmenovými buňkami výrazně zlepšují vidění se očekávají koncem roku 2021. Dosud se v léčbě ukazují slibné výsledky, ale ještě to potrvá, než bude nová terapie schválena a provedena do běžné praxe.

Genová terapie pro suchou formu AMD

Žena z Oxfordu se stala první osobou na světě, která již podstoupila genovou terapii jako pokus zastavit tuto nejběžnější příčinu ztráty zraku v západním světě. Chirurgové vstříkli syntetický gen do zadní části oka Janet Osborne ve snaze zabránit úmrtí dalších buněk. Je to první léčba zaměřena na základní genetickou příčinu věkem podmíněné makulární degenerace (AMD).

Onemocněním AMD je postižených asi 600 000 lidí ve Velké Británii, z toho 350 000 má těžce postižený zrak. Janet Osborne pro BBC News řekla: „Je pro mě těžké rozpoznat obličeje levým okem, protože moje centrální vidění je rozmazané. Pokud by tato léčba mohla zabránit zhoršování, bylo by to úžasné. „ Na oční klinice v Oxfordu tento přelomový zákrok provedl Robert MacLaren, profesor oftalmológie na Oxfordskej univerzite. Pro zpravodajskou stanici BBC uvedl:

„Včasná genetická léčba pro zachování vidění pacientů, kteří by jinak ztratili zrak, by byla ohromným průlomem v oftalmologii a určitě by se měla začít využívat v blízké budoucnosti.“

Většina postižených, včetně všech, kteří se účastní tohoto pokusu, má takzvanou suchou AMD, u které je zhoršování zraku postupné a může trvat mnoho let. (Oproti tomu, vlhká forma se projeví náhle a vede k velmi rychlé ztrátě zraku, ale je léčitelná, pokud se podchytí včas.)

Makulární degenerace léčitelná genovou terapií

Jak někteří lidé stárnou, geny zodpovědné za přirozenou obranyschopnost oka začnou selhávat a začnou ničit buňky v makule, což vede ke ztrátě zraku. Injekce se píchá do zadní části oka a dodává neškodný virus obsahující syntetický gen. Virus infikuje buňky sítnice a uvolňuje gen. To umožňuje oku vytvořit protein navržen tak, aby zastavil umírání buněk, a tedy udržel zdravou makulu. Studie se zaměřuje zejména na zjišťování bezpečnosti léčby, a proto zkoumána vzorek pacientů byla vybrána z uchazečů již do značné míry ztratily zrak.

Úspěch nové léčby formou genové terapie by měl zásadní dopad na kvalitu života pacientů.

Makulární degenerace
Zdroj: BBC

Janet Osborne doufá, že její nová experimentální léčba pomůže: „Stále ráda chodím na zahradu se svým manželem Nickem, který pěstuje hodně zeleniny. Pokud dokážu čistit a krájet zeleninu a udržet si svou současnou úroveň samostatnosti, bylo by to naprosto úžasné. „

Už existuje jedna úspěšná léčba genovou terapií pro jinou vzácnou oční poruchu. V roce 2016 stejný tým v Oxfordu ukázal, že jedna injekce může zlepšit vidění pacientů s choroiderémiou, kteří by jinak oslepli. Aplikovali jim kmenové buňky do zadní části oka. Tato oxfordská studie je však jiná, protože se zaměřuje na řešení základní genetické příčiny AMD a může být účinná při zastavení nemoci dříve, než lidé ztratí zrak.

Genová terapie pro obě formy AMD

Na lékařské fakultě Univerzity ve Vigínii se Brad Gelfand zaměřil především na běžnější a v současnosti neléčitelnou suchou formu AMD. Ale bylo zjištěno, že metoda jeho týmu pomáhá i pro vlhkou AMD. Gelfand zjistil, že absence konkrétního enzymu by mohla vést ke vzniku obou forem AMD. Enzym nazývaný Dicer, kódovaný genem DICER1, se věkem ztrácí, což vede k nadměrnému růstu krevních cév v sítnici. Aby se určila bezpečnost a účinnost této potenciální léčby, musí se provést ještě mnoho testování. Pokud by však byly úspěšné, bylo by to první ošetření suché formy makulární degenerace a mohlo by výrazně zlepšit léčbu vlhké formy AMD.

„V současné podobě musí být pacienti s vlhkou AMD podrobováni častým injekcím do oka, což může být bolestivé a přináší to určitá rizika.“ Vysvětlil Brad Gelfand z University of Virginia. „Nová genová léčba spočívá v tom, že má dlouhodobý účinek. Je to trvalá terapie. „

Vypracování léčby založené na Dicer enzymu bude pravděpodobně trvat několik let.

Genová terapie pro vlhkou formu AMD

Vlhká věkem podmíněná makulární degenerace je jednou z nejběžnějších příčin nezvrátitelné ztráty zraku u starších lidí a nastává tehdy, když se v sítnici tvoří abnormální a netěsné krevní cévy. Částečně je důvodem zánět.

Ve Všeobecné nemocnici v Massachusetts (MGH) zkoumají na myších dvě zánětlivé cesty, které podporují tvorbu abnormálních krevních cév. Výzkum se zaměřil na proteinový komplex nazývaný inflammasóm (který, jak už naznačuje jeho název, vyvolává zánět). Předchozí studie naznačují, že inflammasóm může být aktivován proteinem zvaným NLRP3, hlavně v očním pigmentového epitelu oka (buněčná vrstva, která odděluje vaskulární vrstvu oka od sítnice). Vědci z MGH nyní zjistili, že aktivace inflammasómu NLRP3 se vyskytuje hlavně v buňkách nazývaných makrofágy a mikroglie, ale ne v pigmentovém epitelu sítnice. Vědci také zjistili, že i jiné proteiny než NLRP3 mohou vést k aktivaci inflammasómu a zhoršení vlhké AMD.

„To znamená, že namísto zaměření se pouze na NLRP3 ve vlhké AMD, může být prospěšné blokovat základní proteiny, které aktivují zánět. (…) Naše objevy poskytují vodítko k tomu, jak blokovat inflammasómy ve vlhké AMD, „ vysvětluje vedoucí týmu Alexander G. Marneros, MD, PhD., Z Výzkumného centra kožní biologie MGH a docent dermatologie na Harvardské lékařské fakultě.

Okrem poskytnutia nových poznatkov o tom, ako je regulovaný zápal u vlhkej AMD, štúdia tiež naznačuje, že je možné zlepšiť nové terapie kombináciou terapií blokujúcich zápal. „Kombinovaný terapeutický prístup, ktorý blokuje obidve tieto zápalové cesty, bude mať pravdepodobne synergické účinky na zmiernenie príznakov vlhkej AMD. Naše nálezy v tomto myšom modeli, teda môžu mať dôležitý klinický význam pre nové terapie tohto častého ochorenia,“ hovorí Marneros.


Okrem veku, fajčenia, obezity a hypertenzie je riziko AMD spojené aj s etnickým pôvodom. Výskum napríklad zistil, že prevalencia AMD bola najvyššia u ľudí s európskym (12,3%) a hispánskym (10,4%) pôvodom v porovnaní s ázijským (7,4%) a africkým (7,5%) pôvodom. Predpokladá sa, že celosvetovo bude v roku 2040 najviac prípadov AMD v Ázii pre narastajúci priemerný vek obyvateľstva.